Skip to content

Mutacja STIM1 związana z zespołem niedoborów odporności i autoimmunizacji

1 miesiąc ago

522 words

Mutacja w ORAI1, gen kodujący podjednostkę tworzącą pory kanału Ca2 + aktywowanego uwalnianiem Ca2 + (CRAC), znosi wejście Ca2 + sterowane przez magazyn do komórek i upośledza aktywację limfocytów. Cząsteczka interakcji stromalnych (STIM1) w retikulum endoplazmatycznym aktywuje kanały ORAI1-CRAC. Opowiadamy o trzech rodzeństwach jednego pokolenia z klinicznym zespołem niedoboru odporności, hepatosplenomegalią, autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną, trombocytopenią, hipotonią mięśniową i wadliwym uzębieniem szkliwa. Dwóch z tych pacjentów ma homozygotyczną mutację nonsens w STIM1, która znosi ekspresję napływu STIM1 i Ca2 +.
Wprowadzenie
Połączona choroba niedoboru odporności jest rzadkim zaburzeniem rodzinnym, które może być spowodowane mutacjami w różnych genach.1,2 Główną cechą większości przypadków złożonej choroby niedoboru odporności jest upośledzona funkcja komórek T, B lub naturalnych komórek NK, pomimo ich normalnego rozwoju . Defekt w sygnalizacji zależnej od Ca2 + w limfocytach został stwierdzony w niektórych rodzajach niedoboru odporności, 1,2, a tutaj opisujemy nowo odkrytą mutację, która upośledza aktywację limfocytów u pacjentów z połączoną chorobą niedoboru odporności poprzez zakłócenie wejścia Ca2 + do limfocytów.
Uwalnianie Ca2 + z magazynów wewnątrzkomórkowych ułatwia napływ Ca2 + z przedziału zewnątrzkomórkowego, który jest niezbędny do aktywacji limfocytów, za pośrednictwem obsługiwanych w sklepie kanałów Ca2 +. W komórkach T kanały te są kanałami CRAC.3-5 Charakterystyka elektrofizjologiczna kanałów CRAC obejmuje wysoką selektywność Ca2 + i mechanizm bramkowania, który zależy od wyczerpania zapasów Ca2 + w retikulum endoplazmatycznym. Dwie cząsteczki, STIM1 i ORAI1, pośredniczą w funkcjach kanałów CRAC i sterowane przez magazyn wejście Ca2 + przez nie.6-10 STIM1 wyczuwa stężenie Ca2 + w retikulum endoplazmatycznym i aktywuje kanały CRAC w błonie plazmatycznej, a ORAI1 jest poriem -podstawowa podjednostka kanału CRAC.11-13 Nasza grupa poinformowała wcześniej, że mutacja missense w ORAI1, skutkująca utratą funkcji kanału CRAC i wejścia Ca2 + sterowanego przez magazyn, powoduje poważną wadę aktywacji komórek T i podbudowy połączone choroba niedoboru odporności u dwóch pacjentów z jednej rodziny.144 Tutaj opisujemy trzech pacjentów z jednej rodziny z niedoborem odporności, autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną, trombocytopenią, hipotonią mięśniową i zaburzeniem uzębienia szkliwa. Dwoje z tych rodzeństwa, których DNA było dostępnych do badań, było homozygotycznych pod względem recesywnej mutacji nonsensowej w eksonie 3 STIM1. Mutacja skutkuje przedwczesnym kodonem terminacji i wynikającym z tego obcięciem białka STIM1, co z kolei prowadzi do niewykrywalnej ekspresji przewidywanego białka. Białko STIM1 i wadliwe wejście Ca2 + do magazynu.
Opisy przypadków
Ryc. 1. Ryc. 1. Mutacja bezsensu w genie interakcji zrębowych genu (STIM1) i brak dostępu Ca2 + do komórek w komórce. Panel A przedstawia rodowód probanda z połączoną chorobą niedoboru odporności (pacjent V-1) i jej dotkniętym rodzeństwem (pacjenci V-4 i V-7). Genotypy STIM1 pacjentów i członków rodziny, od których DNA było dostępne do analizy sekwencji (wszyscy byli w pokoleniu IV lub V) wymieniono pod ich symbolami; nie było DNA dla Pacjenta V-4
[podobne: lekarz do prawa jazdy, fale radiowe przeciwwskazania, perimenopauza ]

Powiązane tematy z artykułem: fale radiowe przeciwwskazania lekarz do prawa jazdy perimenopauza